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来源：《中国中药杂志》,44(23)

智慧精益制药工程理论及其中药工业转化研究

程翼宇1,2通讯作者,张伯礼2通讯作者,方同华3,

刘雳4,赵筱萍5,叶正良6,范骁辉1,张艳军2,李正2

(1.浙江大学中药科学与工程学系;2.天津中医药大学组分中药国家重点实验室;3.黑龙江珍宝岛药业股份有限公司;4.正大青春宝药业有限公司;5.浙江中医药大学基础医学院;6.天士力控股集团有限公司)

中医药传承创新发展已上升为国家战略,落实中央“加强中成药质量控制,促进现代信息技术在中药生产中的应用,提高智能制造水平”指导意见是制药工程界当前最重要的科技任务?为此,应当积极推动新一代人工智能等最新信息技术创造性应用于中成药生产企业,以更高的站位和更广的视野构建既符合中药特点又敢立全球先进制药科技潮头的中药工业技术体系,促使中成药质量控制技术重大突破,将中药制药融入现代科技之中,实现跨越式进步,为健康中国建设事业奉献力量?

为实现上述目标,本文总结我们团队在中药质量控制工程领域以及中药智能制造技术方面十余年的科技创新工作,简要论述相关工程理论?系统设计方法?关键核心技术以及产业转化应用实践,并根据国际上信息技术最新进展,结合中成药生产制造中的现实情况,提出中药工业高质量发展技术路线图?

中药制药工程学科的首要科技任务是:通过中药制药工程科技创新,建立符合中药特点的制药过程质量控制方法学与先进制药技术体系,能够用存在化学差异的药材造出一致性较好的优质中药产品,为推进中药工业高质量发展提供科技支撑?站在当代工程科技高度全面审视中药制药现状,中成药制造业目前存在六大工程科技难题并面临五大严峻挑战?

1.1中药制药工程科学问题

“高标准?严要求”才能造出好药,这就必须瞄准并借鉴美国FDA等实施的国际先进制药技术标准,研究制定符合中药特点的中国版CMC技术规范,利用信息技术建立先进的中成药生产制造方式,为中药制药过程质量控制技术跨越发展提供动能?据此,中药制药工程领域当前面对的最重要科学问题是以下几点?

1.1.1控什么?这是药品质量控制与中药制药过程管控的核心难题,不仅关乎中成药质量保障大局,而且涉及节能减耗?生产成本及绿色排放等效益提升?中成药化学成分众多,药材及各类物料质量属性复杂,制药过程存在各种交错影响因素,究竟控制哪些中药化学物质(包括药效物质?风险物质等)?理化及生物参数才能确保药品质量及生产效益是必须破解的科学难题?

1.1.2测什么?中药制药过程参数混杂,一方面各种状态参数?工艺参数?物料参数及环境参数等与药品关键质量属性间的关联关系不甚明确,量测参数的选择与设置既盲目又无奈,这就形成了检测成本高昂却管控不住制药质量的困局;另一方面,哪些过程参数(包括状态参数?工艺参数?物料参数?环境参数及排放参数等等)与生产效能相关更是模糊不清,致使中成药生产效能低且产品质量得不到真正保障?因此,在制药工艺流程的哪些关键节点以及空间位置上测量哪些过程参数是有效管控中药制药过程所迫切需要解决的共性关键科学问题?若不解决这一科学问题就无法获知过程特征信息并及时掌握生产流程全况,也就难以实现中药质量控制目标,更达不到中成药卓越制造要求?

1.1.3产什么?受限于原研时代的知识水平,绝大部分中成药的质量目标产品概貌(QTPP)不清晰,药品质量属性定义不确切并与临床疗效关联度低,导致中药制药过程所产出的药品质量参差不齐,不仅影响药品疗效(质量目标属性准确度不优),而且波及药品质量一致性(质量目标属性精密度不高)?破解这一关键科学问题并确定优质产品目标属性是生产制造优质中成药的前提条件?

1.2中药制药工程技术问题

当中药制药工程技术跨入“推进中药制药过程质量控制技术发展及提高中药智能制造水平”时代,不仅需要基于现代信息技术理念的科技创新精神,而且要有基于精益生产思维的产业转化目标,还须具有注重工程实效的技术意识?据此,中药制药工程领域当前面对的最重要技术问题如下?

1.2.1如何控?中药制药所涉及的各种物料质量属性复杂,制药过程影响质量因素众多,怎样控制才能保证中成药产品的各种药效物质?风险物质?理化及生物等参数指标在科学合理范围内至今仍是重大技术难题?

1.2.2如何测?中成药化学组成以及制药工艺特点决定了其生产制造过程动态变化的高度复杂性,过程状况难以全面辨识且缺乏有效的检测技术装备,过程参数的可测性和可观性成为能否科学管控中药制药过程的关键因素?在中药制药全流程各关键节点适时检测状态参数?工艺参数?质控参数?物料参数等各类过程参数一直存在较大技术盲区,出现“该测而没有测?应测却测不出?想测但测不了”等工程实际问题,怎样检测(在线?旁线?离线?动态?多维?)才能获知制药过程状况并辨识制药过程规律是一直未解的中药制药关键核心技术问题?

1.2.3如何造?绝大部分中成药产品的生产制造方式粗放简陋且制药工程规律几乎未知,长期存在过程失测?缺控?疏管?高耗?低效等严重技术问题,不仅阻碍相关药品标准的提升,而且推高了生产成本,导致中药制药效能降低,这是制造优质中成药的最大技术障碍?

1.3中药智能制造面对的艰巨挑战

现行中成药生产制造模式的生产线设计标准?制药工艺标准?生产工程规范及其实际技术表现远达不到国际先进制药技术要求,更不是高效能的技术应用?为改变这种局面,中药智能制造技术近年成为研究热点,但其面对重大技术挑战:①缺乏工程理论指导,药品质量控制理念陈旧落伍,精益管理策略难以融进系统设计;②药材以及制药过程的异质性使产品一致性很难提高,制药过程的各类参数间相互影响,形成了错综复杂的网络关系,缺少适用的过程建模与辨识方法,难以认知关键工艺环节?关键物料属性及关键过程参数,无法辨识调控生产效能的各项要素;③不仅缺乏满足中药制药现实需求的过程参数检测装备(包括传感装置?仪表?仪器等),而且极其缺少能研发先进适用检测方法的相关专业科技人员,致使制药过程各种信息难以获知,给智能制造技术实际应用造成极大障碍;④制药车间管控分离现象严重,过程控制技术效能较低,缺乏多目标优化控制技术方法,致使药品质量与制药成本两者难以兼顾;⑤中药制药分段式工艺流程以及割裂式管控方式形成了许多“信息孤岛”,积累的历史数据得不到有效利用,导致依靠大数据训练的新一代人工智能难以落地应用?上述技术难点都是实施中药智能制造技术产业转化时需应对的现实挑战?

中药制药工程理论研究的重点目标是建立高质量并高效能生产制造中成药的先进制药技术体系?为应对中成药制造业面临的重大科技问题及挑战,必须加快中药制药工程科技创新步伐,应当围绕中成药临床疗效提升?针对中药制药过程管控难题破解?瞄准国际先进制药技术标准?加速中药大品种培育来谋划全局,打造新一代中药制药技术平台?

年我们团队提出中药智能制造技术构想,试图通过中药工业数字化?网络化?自动化及智能化等技术突破,提高产品质量及资源利用度并降低物耗?这是首次将智能技术与精益生产的核心理念融合用于中药制药系统设计,也是构建智慧精益制药工程理论的初始开端?十多年来,从理论方法创新到工业技术实践直至产业应用转化,探索了一条提高中药制药过程质量控制技术效能的有效途径?

2.1中药制药过程质量控制理论方法研究

美国FDA实行的CMC是国际上最先进也是最严格的制药技术标准?我国中药制药技术及其中成药质量若要得到世界公认就应借鉴FDA为制药工业发布的植物药研发指南,充分发挥中医药理论及其临床疗效的独特优势,研究制订基于整体观的中药CMC技术规范,促进中药制药过程质量控制技术发展,真正落实以严谨的制造方式管控中成药质量?据此,我们构建了中药质量控制工程学,将中药化学实体明确定义为产生临床疗效的总体物质,体现了中医药整体观;将中成药生产制造方式升级为智慧精益型制药,顺应了制药过程数字化?模型化?精细化?定量化?智能化发展潮流;将中药质量控制重心转移到科学管控中成药生产制造全流程上,促使中成药质量控制技术从现行的检测控制模式转型为工程控制模式,对标了国际上最先进及最严格的制药技术标准;从理论上阐明中药制药过程质量控制技术方法学,论述了一系列悬而未决的工程技术理念,不仅为“控什么”提供理论指导,而且为“怎么控”开辟了技术研究方向?

科学管控中药制药全过程不仅需要辨识关键工艺环节?关键控制节点?关键物料质量参数及关键过程参数,而且必须创建先进适用的实时测控技术方法,突破中药制药过程参数可测性方面的技术瓶颈;应当全域测量并采集关键物料质量参数和关键过程参数,全方位获取全过程特征信息,为有效管控中药制药过程并出产优质药品提供重要信息;注重中药制药工艺模型化和定量化,将精益管理渗透到中药生产制造流程的每一个时空节点;打造“数字化透明”制药平台,进而实施以数据制药为主导?以“环环布控?点点测控”为核心的全过程全方位控制策略,创立基于工业大数据的中药质量控制技术模式,利用制药过程数据追溯机制持续性提升药品质量,由此摆脱中药制药过程管控难的困境?

2.2中药智能制造理论方法研究

无论在什么行业中推行任何智能制造技术都必须创造产业价值,在建设智能生产线与构建智慧工厂中都应融入精益生产的核心价值?根据全球制造业科技变革大趋势,年我们提出中药智能制造从数字制药向智慧制药发展的技术路径,并从理论方法上阐明了中药智慧制药的主要技术特征?

推广应用中药智能制造技术的根本目的是借助数字化?网络化?智能化制药技术提高药品标准以及生产效能,实现中药制药从粗放型向智慧精益型升级,使中药产业进入附加值更高的价值链,而不是搞花架子当摆设;其技术效能评价不仅需要测算工程实施成本,而且要评估实施后生产成本;应根据具体品种定制化设计,不盲目采用那些成本高昂却并不适用的高新技术,避免脱离实际及浪费投资,根据实用性原则因地制宜?视情实施,这考验着工程设计者的智慧和产业转化能力?

据此,中药智能制造技术的首要研发任务是将智能技术与精益管理方法相融合?中药制药设备与智能管控技术相融合?数字世界与物理世界相融合,创立高效能制造优质中成药的技术模式,进而达到中成药卓越制造要求?在研究中,应当全面考察中药制药过程管理与过程控制两方面的实际需求,将GMP管理?精益六西格玛管理?ISO测量管理?AQ/T企业安全生产管理?ISO环境保护管理等与制药设备控制?制药过程质量控制?制药工艺品质控制?质量风险控制?中成药质量检验等信息集成,并将提取?浓缩?干燥?纯化?制剂等单元工艺的过程信息集成,使中药制药的巨量工业信息高度交融,为促进制药质量控制模式和精益生产管理方式发生深刻变革创造技术条件?

上述两方面的理论研究,形成了以标准化?信息化?精益化?智能化与管控优化相融合方式提高中成药质量及生产效能的中药卓越制造技术策略,不仅为“测什么”提供方法学指导,还为“如何造”确定了技术路径?

在上述理论方法研究的同时,我们团队选择了一批中成药品种作为研究示范,从中成药生产共性关键难题切入,对人工智能?工业互联网等现代信息技术在中药工业实际应用开展适应性再创新研究,建立了系列成套的中药智慧制药核心技术?

3.1中药化学实体智慧辨识技术

将网络医学?多组学研究?网络药理学?靶向筛选等技术相融合开展整体性药理研究,运用现代信息技术对中成药化学组成进行多模态辨识,不仅多角度阐释中药多途径整合调节机制,更为重要的是科学认识中成药产品关键质量属性,确定中成药质量控制指标群,从而将质量目标属性设计融进中成药制造平台每一个节点,为解决“产什么”及“控什么”难题提供核心技术?由此科学设计改进中药制药方式,完善制药过程质量控制系统?

3.2中药工业复杂信息智能解析技术

将机器学习与贝叶斯网络等算法用于制药过程建模与关键工艺辨识等,解决在中药制药流程中那些位置检测的难题,并用因果关系网络及深度学习技术消除究竟监测哪些关键过程参数的困扰?

将机器学习等人工智能技术应用于高光谱?拉曼光谱?近红外光谱等量测数据建模,创建了多种面向制药过程检测的快速分析方法,用来无损在线监测质控参数?物料质量参数以及过程参数等,为解决“如何测”难题提供了新技术?

3.3中药工业信息融合技术

采用工业互联网技术将中药生产制造过程采集的分段式复杂多维空间数据集合多体融合,使过程管理?过程控制等五大类信息系统五体合一,以全流程各工段多维信息融合方式形成信息链,消除信息孤岛,实行制药过程测管控信息集成智慧管理,解决了信息碎片化带来的中药制药过程某些节点失控问题?

此外,采用人工智能算法研究中药制药过程变化规律和精益生产控制模式,建立预测控制模型,适时优化调整中成药生产制造方式,改进经验操作与人工管理的不足,持续提升中成药质量及生产效能,实现智慧制药?精益生产和绿色制造目标,为解决“如何控”难题提供创新技术?

3.4中药智慧制药平台技术

通过20余项技术发明以及系列化技术方法创新,并将九大系统集成,建成符合CMC规则的中药智慧制药平台,为如何造好药提供了创新技术?

3.5中药工业知识图谱技术

将中药制药涉及的所有结构性与非结构性数据全部收集?整理并储存到数据仓库,瞄准国际前沿技术水平,建立功能强大的中药制药知识图谱,为实现优质?低耗?绿色?高效能制药提供了先进技术工具?采用新一代人工智能算法从海量非结构性的过程数据中学习与挖掘结构性的中药制药知识,通过制药知识图谱赋予中药智慧制药平台学习?分析和思考能力,辨识生产优质中成药的过程规律,发现提升生产效能的核心要素,开拓了获取中药制药知识的新路径?

在开展中药智造科技转化应用研究中,我们以数字化的制药知识与过程信息为关键生产要素?制药互联网与数据仓库为主要载体?智慧制药与精益管理融合利用为生产效能提升手段,使中药智能制造技术落地?以下为3个实际应用研究示例?

4.1注射用血塞通(冻干)应用研究示例

为解决注射用血塞通生产制造系统“产什么”及“控什么”的科学问题,采用网络医学?多组学研究?网络药理学与药物信息学等融合研究法开展整体性药理研究,科学认识质量目标属性概貌;运用LC-MS结合NMR对注射用血塞通进行系统的化学组成分析,推断鉴定了97个成分,明确了其主要化学组成?通过研究建立含量加权网络法预测并经动物实验证实,发现由Rd?Rg1?Rb1?Re和R1等5个皂苷组成的成分群对疾病相关生物分子网络的调控效力与注射用血塞通相当,从而辨识出其化学实体?

依据3万例真实世界研究结果,对导致注射用血塞通主要不良反应的类过敏物质进行系统筛查,研究发现Rd是致类过敏原?但进一步研究发现,完全去除Rd会显著降低药效,即注射用血塞通中Rd含量高可能产生不良反应,而含量低又会影响疗效?因此,Rd既是药效成分又是风险物质,必须建立相应的内控质量标准,这是药品质量设计的关键?

为解决“测什么?如何测及如何造”问题,依据化学实体研究结果,采用制药工艺物质流分析法对注射用血塞通生产制造全流程进行定量风险分析,发现极性杂质主要通过柱色谱工艺去除,而非极性杂质主要通过水沉?柱色谱和脱色工艺去除;进而对各单元工艺精密度进行分析评价,确定提取和柱色谱是关键工艺环节;采用中心复合实验设计考察关键工艺参数对关键物料质量参数的影响规律,辨识出关键工艺参数,再用智能建模优化法设计出参数范围并计算获得其概率设计空间;通过中药制药知识发现?管理和利用,设计建成“数字化透明”中成药智慧制造平台,实现了注射用血塞通生产制造过程的精益控制?

为解决“如何控”问题,从终端质量检验和过程质量控制两方面入手,研究建立了注射用血塞通5个主要药效成分的近红外光谱快速测定法,用于药材和关键工艺环节的过程质量控制;还研究建立了色谱定量指纹图谱,对批次间整体相似度和主要药效成分含量同时进行准确测定与控制,并且改进制药过程质量控制方法,将Rd含量精准控制在合理范围?

上述一系列研究及技术转化应用,不仅大幅度提高了注射用血塞通批间一致性,还使其不良反应发生率?废品率?水汽电消耗量显著下降,起到了提质增效作用?

4.2注射用益气复脉(冻干)应用研究示例

为解决“产什么”及“控什么”问题,依据中药多靶点协同增效的整体观辨识注射用益气复脉核心药效成分,同时研究建立基于体外实时细胞分析的中药注射剂类过敏评价方法,对其主要化学组成(包括药效成分)进行整合辨析,发现人参皂苷Ro可引起RBL-2H3细胞脱颗粒,而色素?5-HMF与人参皂苷Ro具有协同促进脱颗粒的作用;由此合理制定生产控制策略,降低人参皂苷Ro?色素类物质及5-HMF等风险物质含量,并且建立了注射用益气复脉药效物质和风险物质内控质量标准?

针对“如何测?如何控及如何造”问题,研究建成注射用益气复脉智慧制造平台,实现了原料药材-流程物料-制剂质量属性数字表征?工艺操作参数及过程状态参数可视化?制造过程数字化管控等系统功能;研究建立近红外光谱等快速分析方法并在提取车间4条生产线的10个关键制造工序以及制剂车间关键质控点分别设置了在线监测系统,智能预测原料药材提取全过程人参皂苷Rg1?Re?Rb1与五味子醇甲以及风险物质5-羟甲基糠醛含量的变化趋势,从有效性和安全性两方面监测关键物料质量参数;在聚酰胺柱色谱和灌装等关键工序,研究建立基于过程质量分析的反馈控制方法,可根据近红外光谱质量监测数据及时调整工艺参数,精准管控生产制造过程,提高了产品质量批次间一致性;研究建立了精益生产管理系统,采用工艺能力指数评价工艺参数以及中间体和产品关键质量指标,各主要质量工艺能力(cpk)指标始终维持在理想目标值以上,并且开拓设备预测性维护?财务数据结构优化?阿米巴经营?成本预测?人员工时节约等创新精益业务,探索形成了基于数据管控的中药制药精益管理模式?

通过制药过程数据的持续累积与挖掘分析,揭示影响药品质量的关键过程参数变化规律,建立制药过程优化控制模型,确保生产制造过程稳健运行?

4.3冠心宁片应用研究示例

采用液相色谱-质谱联用技术对冠心宁片主要化学成分进行定性分析,从中鉴定出15个主要成分(包括11个酚酸类成分?2个苯酞内酯类成分?1个核苷类成分及1个氨基酸类成分,其中8个归属于丹参药材?4个归属于川芎药材?另有3个为两者共有),原儿茶醛?绿原酸?咖啡酸?阿魏酸?丹酚酸B?迷迭香酸等7个化合物的总量约占冠心宁片干浸膏的6.5%?

通过研究证实,丹参酚酸类成分是冠心宁片主要药效物质之一,但易于分解损失?进一步研究发现,丹酚酸B既是活性成分又对制药工艺参数变化很敏感,故将丹酚酸B含量列为制药过程关键质控参数?采用基于精益六西格玛管理的智慧控制方法进行持续性回顾分析,评估质量风险并改进生产制造方式?例如:某次回顾性分析发现,丹酚酸B含量波动较大,且个别批次接近质量标准下限,存在一定的质量风险?为此,采用失效模式及后果分析方法对冠心宁片生产流程各工艺环节及过程参数进行系统梳理,再用试验设计?回归分析等工具辨析确定饮片预处理方式?提取温度?浓缩温度?醇沉体积等为影响丹酚酸B提取?转移和损失的关键因素;通过改进饮片净制方式?修正DCS自控程序?改善设备性能?优化操作参数等措施,将成品中丹酚酸B含量均值提高了15%以上,并显著提升了关键工序的过程能力指数?

为加强冠心宁片批次间一致性控制,研究建立了包含丹参素?原儿茶醛?咖啡酸?阿魏酸?迷迭香酸和丹酚酸B等6个特征峰的色谱指纹图谱分析方法,实施精益六西格玛改进后,成品指纹图谱相似度稳定在92%以上?

制造业数字化转型是当今世界的技术潮流,在上述理论方法指导下,能够完成中药工业数字化转型,实现中药制药技术智慧精益型升级?

智能制造只是一种技术工具,促进我国中药产业高质量发展的关键应是制药工艺模型化?精密化和定量化以及制药过程质量控制的高效能?

新一代人工智能利用真实工业数据而不是用已有知识及操作经验学习,所建立的优化控制和管理决策模型更具实用价值,这将引发颠覆性的中药制药技术模式创新,能够进一步提升中药产业的整体质量及生产效益?

版权声明：本文来源于《中国中药杂志》,44(23)。中药大品种联盟（BBTCML）编校发布。编辑：远志。转载请标注作者及出处。本