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来源：《中国中药杂志》网络首发日期：-06-03

基于临床用药的蒲地蓝消炎

口服液产品提升与二次开发

杨挡1,2，姜梦华1,2，顾慧敏2，孙娥2，封亮1，贾晓斌1，刘俊3，赵菁3，李超3

（1.中国药科大学中药学院；2.南京中医药大医院；3.济川药业集团有限公司）

中药产品近年来虽发展迅速，成效显著，但始终摆脱不了创新偏低、质量标准滞后、生产粗放的尴尬窘境。而中药产品提升与二次开发运用新的科学技术与方法，通过明确产品物质基础，提升制备工艺、质控标准或改变剂型等方式提高中药产品内在质量与核心竞争力，从而更好的应用于临床实践。

蒲地蓝消炎口服液是以蒲公英为君药，辅以板蓝根，苦地丁，黄芩组成并按照一定工艺加工而成的中药复方制剂。方中诸药均能清热解毒，四药合用可凉血解毒、利咽消肿。方中蒲公英含酚酸、黄酮、三萜、甾醇，其中一些化合物对炎症具有潜在的治疗作用。三萜在植物中广泛分布，通常被认为是抗炎的主要成分，甾醇被证明是良好的炎症抑制剂。生物碱被认为是苦地丁的主要成分，可引起多种生物活性。黄芩可抗肿瘤，抗炎，抗菌，抗病毒，抗惊厥，抗氧化，保肝，鉴定出的黄芩苷、汉黄芩苷、黄芩素、汉黄芩素是黄芩的主要活性成分。生物碱、苯丙烷类、萜类被认为是板蓝根的主要成分，而由类黄酮组成的苯丙烷类化合物已被确定为抗炎、抗病毒主要成分，并且参与板蓝根的主要药物作用。

本研究主要分析蒲地蓝消炎口服液近年的发展状况，总结其生产工艺到临床实践的各阶段研究进展，归纳、总结前期研究，并积极探索如何进一步提升其产品的内在质量，从而更好地服务于临床，同时也为中药大品种的产品提升与二次开发提供借鉴。

1.1蒲地蓝消炎口服液的化学成分及其归属研究

传统的蒲地蓝消炎口服液的药效物质基础研究主要集中在各单味药的特征性成分，对黄芩苷、黄芩素、紫菫灵、绿原酸、菊苣酸等研究较为深入。而赵丽娟等采用超高效液相色谱-电喷雾Orbitrap高分辨质谱联用技术（UPLC-ESI-Orbitrap-MS/MS）对蒲地蓝消炎口服液的化学成分进行分析、鉴定和归属，是目前对其所含化学成分最为系统、全面的研究。此试验共鉴定化合物79种，其中归属板蓝根成分13种、苦地丁成分18种、蒲公英成分39种、黄芩成分11种；包括生物碱30种，有机酸28种，黄酮18种，香豆素3种。然而这些化学成分是否为真正的药效物质基础，仍需进一步结合虚拟手段和活性筛选方法确定。

1.2蒲地蓝消炎口服液的工艺研究

工艺过程是中药制剂产品的关键环节，只有合理、精确的工艺才能生产质量均一、疗效确切的优质制剂。纵观整个工艺环节，“留效去杂”往往是工艺的核心部分。蒲地蓝消炎口服液的除杂多采用水提醇沉法除去蛋白质、鞣质、淀粉等非药效成分，方法简单，适合工业化大生产。但不可避免会造成有机溶剂浪费，醇沉时迅速产生大量沉淀，不仅吸附有效成分，造成损失，而且会影响口服液的澄明度。近年来各种新型除杂工艺颇多，从而为其生产工艺提供参考。程丽君等使用壳聚糖能有效去除蒲地蓝三味水提液中的杂质，保留有效成分，提高成品澄明度。任博平等采用新型固液两相分离技术—絮凝技术确定了蒲地蓝最佳絮凝工艺条件及其参数。李桂水团队研究絮凝—超滤耦合工艺和絮凝—膜分离技术比单纯絮凝工艺更能有效地提高杂质去除率，保证药液的稳定性和澄明度。崔娟等研究蒲地蓝缓释胶囊提取工艺时，采用水提酸沉，沉淀碱溶醇沉，滤液二次酸沉的复合方法提取并纯化黄芩苷，使黄芩苷含量高达88.01%，总黄酮含量可达93.55%，同样该工艺也值得我们去思考如何将其运用于蒲地蓝消炎口服液提取工艺中，让黄芩苷含量最大化。

1.3蒲地蓝消炎口服液的质控指标研究

《中国药典》年版一部规定，蒲地蓝消炎口服液的主要质控指标为黄芩苷≥6mg·mL-1，菊苣酸≥0.12mg·mL-1。由于中药复方蒲地蓝药效物质基础复杂，各研究者多采用HPLC测定其的特征性成分，主要包括黄芩苷、绿原酸、腺苷、咖啡酸、紫菫灵、汉黄芩素、表告依春、黄芩素等。董自波等采用HPLC测定黄芩苷、汉黄芩苷、绿原酸、咖啡酸、菊苣酸、紫堇灵和腺苷7个化学成分含量，在测量范围内各成分线性关系良好，可用于蒲地蓝消炎口服液的质量控制。吴婷等采用液质联用技术测定野黄芩苷、黄芩苷、绿原酸、汉黄芩素、黄芩素和咖啡酸六种成分，结果显示在测量范围内6种成分线性关系良好。笔者查阅并搜集近十年关于蒲地蓝含量测定与质控的相关文献共25篇，对蒲地蓝中化学成分研究频次进行统计，结果显示，黄芩苷、咖啡酸、汉黄芩苷、腺苷、绿原酸、紫菫灵研究频次较高，是目前研究蒲地蓝消炎口服液质控的主要成分。但目前这些质控指标是否能真正反映蒲地蓝消炎口服液的内在质量。因此，首先需要明确其药效物质基础，而不只是同时测定多个化学成分的此类表象的质控标准提升。

1.4蒲地蓝消炎口服液的临床疗效研究

1.4.1单独用药临床研究

蒲地蓝消炎口服液临床应用广泛、安全有效、具有广阔的发展前景，尤其对扁桃体炎、咽喉炎、腮腺炎、手足口病等疾病，不仅疗效好，治愈时间快，而且不良反应率极低。济川药业集团委托辽宁中医学院、医院、辽宁省中医研究院开展了例临床试验，结果表明，急性扁桃体炎治疗组总有效率86.7%，急性咽炎治疗组总有效率95%，疖肿治疗组总有效率91.7%。笔者查阅近十年有关蒲地蓝单独用药临床文献共篇，其中对治疗手足口病、上呼吸道感染、扁桃体炎、咽喉炎等疾病的文献报道颇多，研究较为深入。

1.4.2联合用药临床研究

临床上治疗呼吸道感染等疾病往往首选抗生素，如β-内酰胺类、大环内酯类、喹诺酮类等药物。虽然效果良好，但长期使用势必会导致耐药性，而蒲地蓝消炎口服液清热解毒、消肿利咽，不仅抗菌，抗病毒，而且能调节机体免疫和减轻黏膜水肿。与抗生素联合用药，可减量增效，提高用药安全性，防止产生耐药性，从而更有效地控制疾病。笔者查阅近十年有关蒲地蓝联合用药的临床文献共篇，其中对手足口病、咽喉炎、上呼吸道感染等疾病的研究较为普遍，占比较高。蒲地蓝联合利巴韦林治疗手足口病、腮腺炎、咽喉炎的报道较多，统计相关文献24篇，占比14.54%。

在中医药发展战略的引领下，蒲地蓝消炎口服液产品近年来成效显著，并取得令人满意的成绩。为了使其更快更好的发展，深入探究蒲地蓝消炎口服液药效物质基础，优化最佳工艺流程，尽可能增加有效成分含量，提升蒲地蓝消炎口服液产品的内在价值与核心竞争力。探讨蒲地蓝消炎口服液的儿童用药剂量及其产品的二次开发，提升患者顺应性，扩大药用市场，同时开发蒲地蓝大健康产品，高效、快速地推动中药产品日常化、生活化。

2.1蒲地蓝消炎口服液的物质基础挖掘与探究

在明确化学成分基础上，进一步挖掘与探究蒲地蓝消炎口服液的药效物质基础。采用网络药理学技术优选出蒲地蓝消炎口服液治疗腮腺炎、扁桃体炎、咽喉炎的41种活性成分，其中包括菊苣酸、绿原酸、汉黄芩苷、芦丁、紫菫灵、七叶内酯等在内的16种生物碱组分、13种有机酸组分、11种黄酮组分和1种香豆素组分。通过成分-靶点-疾病网络分析，KEGG通路富集，最终筛选出与炎症疾病最为相关的通路IL-17signalingpathway。初步确定IL-17signalingpathway是蒲地蓝消炎口服液的药效成分治疗腮腺炎、扁桃体炎、咽喉炎的主要信号通路。通过该研究我们初步明确了蒲地蓝消炎口服液的主要活性组分/成分，同时也为蒲地蓝消炎口服液的组分中药制剂提供物料来源。

2.2蒲地蓝消炎口服液质量标志物研究

探究如何从蒲地蓝消炎口服液的诸多成分中筛选出能质控其产品质量的指标性活性成分已然成为其产品提升的重要环节。本课题组通过考察蒲地蓝消炎口服液中单体成分对脂多糖（LPS）诱导NHBE细胞炎症的治疗作用，分别检测单体成分对TNF-α、IL-1β以及IL-6炎症因子的影响，发现腺苷、表告依春、绿原酸、咖啡酸、菊苣酸、紫堇灵、黄芩苷、汉黄芩苷、汉黄芩素和千层纸素A能够明显改善各炎症因子的表达，明确了蒲地蓝消炎口服液的抗炎物质基础。根据活性成分的IC50及药典中规定的质控成分，依照质控指标能够覆盖4味饮片的原则并综合考虑企业实际生产时的成本和效率，最终将腺苷、菊苣酸、紫堇灵、黄芩苷和汉黄芩素作为蒲地蓝口服液质量标志物，以期能更好的控制成品质量，反映其内在品质。

2.3蒲地蓝消炎口服液的儿童用药剂量探究

蒲地蓝消炎口服液虽然疗效确切，临床应用广泛，但儿童用药剂量不明确成为其产品发展的瓶颈之一。《中国药典》年版一部中检索口服液78种，仅11种口服液小儿用药计量比较明确，占比仅为14.10%。除专为儿童开发的口服液之外，只有金振口服液和化积口服液有较为明确的儿童用药剂量，占比低至2.90%。而其余67种中药口服液的儿童用药表述含糊，一般表述为“小儿酌减”“小儿减半”或“谨遵医嘱”，占比高达85.90%。蒲地蓝消炎口服液的临床研究虽有儿童药用剂量，但各研究统计结果具有不确定性和较大差异性，也没有统一、规范的儿童用药标准。

2.4蒲地蓝消炎口服液的剂型开发与大健康产品

蒲地蓝消炎口服液为液体制剂，虽然有吸收快、奏效迅速、服用方便、易保存等诸多优点，但其自身不良气味和刺激性是很难通过调味剂改变的，为提高患者依从性，扩大药用市场，济川药业初步开发蒲地蓝消炎滴丸和蒲地蓝消炎糖浆剂并建立质量标准。蒲地蓝消炎滴丸不仅减少刺激性、掩盖不良气味，而且安全性更好、不良反应更小。蒲地蓝消炎糖浆剂可大幅度掩盖药物的不良口味，口感较好，便于儿童服用。除此之外，在中药大健康产业的带动下，蒲地蓝沐浴露、漱口液、牙膏等生活必需品逐渐被开发，其纯天然成分不但具有很好的杀菌作用，而且对口腔、皮肤炎症等也具有极佳的效果。蒲地蓝消炎口服液产品的二次开发，不仅能弥补现有制剂的不足、开发潜在市场，而且使中药产品向天然化、疗效化方向发展，更有利于推进中药产业全方位发展。

2.5基于组分结构理论的蒲地蓝消炎口服液研究新思路探索

中医药理论认为“君、臣、佐、使”是构成中药方剂理论的基础，在蒲地蓝消炎口服液中，君药（蒲公英），臣药（苦地丁、黄芩、板蓝根），臣药辅助君药，增强君药清热解毒、利咽消肿之功，从而增强临床疗效。但“君臣佐使”理论是中药配伍的宏观理论，只讲述单味中药间的配伍关系，而每一味中药是由多组分/成分构成的复杂体系，中药现代新制剂的研究必然要具体到确定组分/成分上，用具体、已知的组分表征中药方剂的整体性质，从而明确药效物质基础。本课题组提出“中药组分结构理论”以表征中药及其中药复方的整体性质，从而明确中药药效物质基础及其配比关系。在组分结构理论指导下深入开展蒲地蓝消炎口服液的物质基础组分结构解析，并在此基础上从源头药材到饮片、提取工艺、制剂成品进行全过程动态质量控制，实现蒲地蓝消炎口服液工艺可质控、产品均一稳定，同时为其组分制剂的研究提供思路与方法。

在国家大力扶持下，中医药产业发展成效显著，行业红利也越来越多，但中药创新始终处于低谷期，研发投入低，技术局限，成为近年来中药发展的关键难题，如何从本质上提升中药产品的内在质量势在必行。本研究通过明确蒲地蓝消炎口服液的药效物质基础及其活性组分/成分、确定其质控的质量标志物、并建立从中药材到成品的多维结构全过程动态质量控制技术体系，探讨如何进一步提升其产品的内在质量。并积极响应中药大健康产业，对蒲地蓝消炎口服液进行二次开发，创新研制中药日化产品，以期更好的服务于人们的日常生活。同时结合“中药组分结构理论”以表征、量化复杂的中药方剂，明确其药效物质基础（活性组分/成分）及其配比，同时探究中药产品的全过程多维动态质量控制指标，以期生产出组分/成分明确，质量均一、稳定、可控的中药制剂。

版权声明：本文来源于《中国中药杂志》网络首发日期：-06-03。中药大品种联盟（BBTCML）编校发布。编辑：远志。转载请标注作者及出处。本