获奖项目：中草药微量活性物质识别与获取的关键技术及应用

主要完成人：庾石山，石建功，张东明，于德泉，陈晓光，张建军，王珂，申竹芳，马双刚，屈晶

获奖等级：国家科技进步奖二等奖

项目简介：

揭示中草药药效物质和发现新药一直是中草药研究的核心。目前从中草药常量成分中发现新型有效成分变得越来越困难。而研究发现，某些中草药微量成分具有新颖结构和显著生物活性。鉴于经典研究方法无法对微量成分针对性地识别、锁定和富集，致使难以发现和获取这一宝藏。为此，项目组在国家首批计划、国家“重大新药创制”、国家自然科学基金重点项目等3项课题的支持下，深入系统地开展了中草药微量成分研究，历经13年，取得如下创新成果：

1.创建了中草药微量活性物质识别、获取与评价的新技术体系

针对微量活性成分“难识别、难获取、难评价”等技术瓶颈，集成利用色谱与波谱联用、组合色谱与活性筛选等新技术新方法，经过反复探索和深入研究，首次建立了中草药“常量成分的剔除与微量成分的富集”、“微量活性成分识别、锁定与获取”、“微量成分快速、灵敏的筛选与评价”等系列关键技术，创建了中草药微量活性物质的高效识别、快速锁定和定向获取的新技术体系。

2.应用新技术体系获取了一批新的微量高活性成分，为新药发现提供了新源头

从50种中草药中获得个微量化合物（新化合物个），其中99个活性化合物（新化合物69个），5个活性组分。6个新骨架化合物的文章发表后被国际权威期刊Nat.Prod.Rep.(IF:10.1)遴选为热点报道，表明已达到国际领先水平。

3.揭示了天麻等8种中草药的微量关键药效物质，开辟了中草药研究的新热点

发现了中草药特定功效的19种微量关键药效物质，如：天麻中天麻腺苷镇静催眠作用是天麻素的倍；单刀根中散瘀消肿的药效物质——血管舒张作用的仪花苷B。微量药效物质的揭示丰富了对中草药药效物质的传统认知。

4.遴选出多个功能独特的具有开发前景的先导化合物和有效组分

优选出5个创新药物先导化合物和5个有效组分进行深入研究。其中2个先导化合物和1个有效组分分别被列入“重大新药创制”候选药物和临床前研究品种，获得1个临床研究批件。3种创新药物实现了技术转让，合同金额万元。

获国家发明专利7项，其中美国等7国授权的国际专利1项。发表论文98篇（SCI论文83篇），其中国际天然药物化学领域TOP5杂志33篇，如Org.Lett.,J.Nat.Prod.,Phytochemistry等；SCI他引次，其中Chem.Rev.,Nat.Prod.Rep.等国际顶级综述性杂志引用41次；10篇代表性论文SCI他引次，单篇最高他引58次。

10家中药企业应用本成果创建的技术，解决了中药微量药效物质的表征、微量毒性成分限度控制等以往难以解决的问题，提升了产品质量，其中3家企业的代表性产品年销售额由2.52亿元增加至7.64亿元，5年共新增销售额13.72亿元。

本成果解决了中草药微量活性物质研究的技术瓶颈，年8月以张伯礼院士为主任的鉴定专家委员会对本成果评价道“该项目集成多项先进技术，创新性强。总体研究成果达到了国际先进水平，并得到国内外同行的高度认同，......该成果在我国中药研究与开发中起到了重要的引领作用，产生了显著的社会和经济效益。”年获北京市科学技术一等奖。年获得国家科学技术进步二等奖。

主要完成人事迹介绍：

第一完成人，庾石山，研究员，男，年8月出生，广西全州人，博士，博士研究生导师。国家杰出青年科学基金获得者，教育部“长江学者奖励计划”特聘教授，首批新世纪“百千万人才工程”国家级人选，国务院特殊津贴专家，国家药典委员会委员，教育部“天然药物活性物质的结构与功能”创新团队带头人。现任中国医学科学院药物研究所副所长，天然药物活性物质与功能国家重点实验室主任。兼任中国药学会中药与天然药物专业委员会副主任，《JournalofAsianNaturalProductsResearch》副主编，《药学学报》、《JournalofIntegrativePlantBiology》等七种杂志的编委。在国内外重要刊物（OrganicLetters，Tetrahedron，Phytochemistry，Steroids，JournalofNaturalProducts，PlantaMedica，药学学报等）发表论文余篇，其中SCI收录的论文余篇。申请发明专利6项，其中已获得授权专利4项。发表专著5部，其中主编2部。

作为一名长期工作在科研工作第一线的药学工作者，紧密围绕国家医药事业发展的重大需求，积极承担国家重大科研项目，开展针对肿瘤、神经精神、炎症免疫和糖尿病等重大疾病的中草药中活性物质的结构和功能研究，带领团队协同攻关。近年来先后承担和主持“十一五”国家科技重大专项—中药新药发现与评价技术单元平台建设课题、国家自然科学基金重点和面上项目课题、教育部科学技术研究重大项目课题和教育部“创新团队发展计划”项目课题。通过不懈的努力和团队协作，取得了阶段性成果。顺利并超额完成了“十一五”国家科技重大专项—中药新药发现与评价技术单元平台建设课题的研究任务，在结题答辩中获优，并优先资助滚动进入“十二五”研究课题。多年来，采用将现代波谱和色谱方法与分子、细胞和动物水平的功能评价体系高效集成，深入系统地研究了多种传统用途明确且具有丰富资源的重要有毒药用植物中的活性成分，从中分离鉴定了余个天然产物，其中多个为新结构化合物，14个为新型骨架结构化合物，它们分属糖苷、萜类、二苯乙烯类、黄酮类和生物碱类。发现活性化合物60余个。通过已发现的活性化合物结构改造和构效关系研究，优选出体内外均具有显著作用、毒性较低作用于MAPK信号转导通路的新型抗肿瘤先导化合物右旋去氧娃儿藤宁，目前正在对其进行深入的创制具有自主知识产权I类抗肿瘤新药的临床前研究。在科研工作方面，他始终保持严谨求实的科研作风，为了准确无误地确定某化合物的立体构型，他严格要求并悉心指导学生，通过单晶衍射、化学沟通等多种方法来证实，并敏锐地指出了文献报道类似化合物的构型错误之处，这一结论后来被美国学者通过全合成的方法加以证明。

第二完成人，石建功，研究员，男，年5月出生，甘肃渭源人，博士，博士研究生导师。国家杰出青年科学基金获得者，首批新世纪“百千万人才工程”国家级人选，国务院特殊津贴专家，国家药典委员会委员。现任中国医学科学院药物研究所天然药物化学研究室主任，天然药物活性物质与功能国家重点实验室学术委员会副主任。兼任《ActaPharmaceuticSinicaB》副主编；《JournalofAsiaNaturalProductsResearch》、《药学学报》、《中国药学》（英文版）和《中国天然药物杂志》（英文版）等杂志编委。在国内外重要刊物（OrganicLetters，Phytochemistry，Steroids，JournalofNaturalProducts，PlantaMedica，药学学报等）发表论文余篇。申请发明专利6项，其中PCT专利3项；1项PCT获美国、加拿大、俄罗斯等七国授权，3项中国发明专利获授权。发表专著6部，其中主编1部。

作为一名长期工作在科研工作第一线的药学工作者，紧密围绕国家医药事业发展的重大需求，积极承担国家重大科研项目，深入系统地研究了天麻、手掌参、瑶山润楠、小蜡树、桑黄、山慈菇、金银花、天门冬和绿绒蒿等20余种药用植物的化学成分及其药理活性，分离鉴定化合物多个，其中新化合物余个，新骨架和新结构类型化合物28个，有显著药理活性的化合物16个（IC-7M）。在上述研究基础上，进一步通过化学转化阐明了18种新骨架微量新型化合物的生源合成途径。发现了天麻“镇静安神”作用的关键有效成分，以及手掌参“益智健脑”的主要有效成分；并通过化学合成、结构修饰和构效关系研究，优化出2个新药候选化合物，经过体内药效和急性毒性测定均表现出高活性和低毒性的良好开发研究价值，分别用于新型镇静催眠和抗老年性痴呆新药研究。

第三完成人，张东明，研究员，男，年12月出生，江西泰和人，博士，博士研究生导师。年在日本静冈县立大学药学院获得药学博士学位，现在中国医学科学院药物研究所天然药物化学研究室工作。兼任中国医学科学院药物研究所学术委员会委员，国家新药开发工程技术研究中心学术委员会委员，天然药物活性物质与功能国家重点实验室学术秘书，国家食品药品监督管理总局保健食品评审专家，国家发展改革委员会药品价格评审专家，中国药学会中药与天然药物专业委员会委员。在国内外重要刊物（OrganicLetters，JournalofNaturalProducts，Phytochemistry，PlantaMedica，药学学报等）发表论文80余篇，其中SCI收录的论文60余篇。申请专利11项，其中已获得授权专利6项。发表专著6部，其中主编1部。

作为一名长期工作在科研工作第一线的药学工作者，紧密围绕国家医药事业发展的重大需求，积极承担国家重大科研项目，开展针对肿瘤、神经精神、炎症免疫和糖尿病等重大疾病的中草药中活性物质的结构和功能研究，深入系统地研究了远志、草珊瑚，番石榴，雷公藤，昆明山海棠，黄药大头茶等20余种中草药的化学成分及其药理活性，分离鉴定化合物多个，其中新化合物余个，有显著药理活性的化合物20多个。通过已发现的活性化合物结构改造和构效关系研究，优选出体内外均具有显著活性、毒副作用低的非甾体抗炎药水杨酸甲酯乳糖苷作为新药进行开发研究（获得“十一五国家重大新药创制”新药临床前研究资助）。首次发现圆锥绣球总香豆素苷对多种原因所引起的肾功能不全动物模型包括Wistar大鼠、SD大鼠糖尿病肾病模型、遗传性高血压大鼠(SHR)肾损伤模型和大鼠C-BSA免疫性肾炎模型等均具有良好的治疗作用，可降低增高的血BUN、Scr和尿蛋白水平，增加肌酐清除率，抑制肾小球硬化和间质纤维化以及膜性肾炎（该项目已获得三项授权专利）。同时，对中药的质量控制进行了深入的研究，为北京同仁堂等制药企业完成了多个中成药质量标准草案的起草，解决了一些中成药中药效物质、微量杂质表征及控制等瓶颈技术问题，推动产品质量上了一个新台阶。

研究团队总体情况介绍：

自年以来，在国家“”、国家自然科学基金重点项目和国家重大科技专项“重大新药创制”等项目基金的资助下，逐步形成了依托于中国医学科学院药物研究所的以天然药物化学和药理学等学科研究人员为基础的研究以抗肿瘤、治疗神经精神性疾病和糖尿病等重大疑难疾病的中草药微量活性物质为研究重点的科研团队。组成人员有院士1名，研究员7名，副研究员3名，助理研究员4名，其中2人获得国家杰出青年科学基金，1人获教育部“长江学者奖励计划”特聘教授，3人获首批新世纪“百千万人才工程”国家级人选。

针对如何快速有效地从中草药中识别和获取微量活性物质等技术难题，研究团队选择了天麻、马钱子、草珊瑚等50种重要的中草药进行了深入的微量活性物质研究，获取了余个不同结构类型化合物，其中个新结构化合物（个为微量成分），6个微量的新颖结构的活性化合物被遴选为国际研究热点分子。首次发现了天麻中镇静安神作用比天麻素强倍的微量关键药效物质N6-对羟基苄基取代腺苷、单刀根中散瘀消肿的药效物质——血管舒张作用的仪花苷B、草珊瑚中具有保肝作用的新型倍半萜和马钱子中具有神经保护作用的微量生物碱等，解决了这些常用中药药效物质不明确的科学难题。遴选了抗肿瘤、治疗神经精神性疾病和糖尿病等5个创新药物先导化合物，其中2个微量成分和1个有效组分分别被列入国家重大新药创制候选药物和临床前研究品种，完成了研究并获得了1个临床研究批件。3个创新药物转让给了企业，转让金额总计为万元。在研究过程中，整合应用新技术新方法，攻克了新型筛选与评价技术、微量新颖结构成分高效、快速识别技术、微量新颖结构成分的获取技术等多项关键技术，率先在我国建立了微量活性物质快速识别与获取新型技术体系，并将其用于中草药微量活性物质和创新药物研究。同时，研究成果应用到北京同仁堂等10余家中药企业，3个代表性产品自年应用本新技术解决了微量有毒成分长期无法控制及药效物质不清楚等技术难题后，推动产品质量上了一个新台阶。近五年累计新增销售额13.7亿多元，产生了显著的经济和社会效益。

通过对中草药微量活性成分研究的项目解决了植物药分离制备之前快速识别、锁定微量活性物质及定向地获取等国际性技术难题，显著提高了微量活性物质发现的几率和效率，对于科学地诠释中草药中微量活性物质药理作用，提升我国中草药创新药物研发能力，推动中成药质量标准提高具有重要的理论意义及应用价值。

来源：北京科委