从中药制剂生产用中药材及
中药饮片质量问题谈监管模式
欧阳楠1,琚健2通讯作者
(1.云南省食品药品监督管理局药品和医疗器械审评中心,昆明;2.云南省食品药品监督管理局,昆明)
中药制剂的质量是疗效和安全的保证?对中药制剂的生产进行严格的质量控制和安全监管不容忽视?随着现代药学与制药技术的飞速发展,各种新工艺?新辅料?新设备被更多地运用于中药新制剂的研究和开发?中药制剂已经突破了常规制剂的传统观念,正面临着一个现代化?国际化发展的契机?然而,在新品种不断涌现?产量大幅提高的同时,一些中药制剂质量参差不齐,缺乏有效的质量控制等问题也日益突出,制约着我国中医药事业的健康发展,影响着人民群众的生命健康和用药安全?
中药材及中药饮片是生产中药制剂的原材料,它的质量优劣直接影响着中药制剂的安全性和有效性?本研究在对药材及饮片品质?加工?保存与中药制剂的质量关系,中药制剂生产环节执行药品生产质量管理规范(GMP)与中药制剂的质量关系,质量标准不完善与中药制剂质量关系研究分析的基础上,提出对中药制剂生产用中药材及中药饮片的监管模式?
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中药制剂的质量现状与问题分析
1.1中药材及中药饮片品质与中药制剂的质量
1.1.1药材来源道地药材的使用是保证中药制剂品质的关键因素?产地不同,同一药材所含有效成分不完全相同,功效有别,从而使制剂质量不稳定?例如,产于浙江的浙贝母,长于清肺祛痰,适用于痰热蕴肺之咳嗽;而产于四川的川贝母,长于润肺止咳,治疗肺有燥热之咳嗽?虚劳咳嗽?近年来,随着国家中医药事业的发展,人民群众渴望健康,回归自然,更多地选择中药及天然药物防治疾病,因此中药制剂的需求量越来越大?随之而来的部分药材供需比例失调,来源混乱,真正的道地药材来源无保证,这是造成中药制剂质量下降的重要原因之一?
1.1.2采收季节中药材的采收季节与其质量有密切关系,不同植物各器官都有一定生长期和成熟期,因我国幅员辽阔,中药材的采收季节要以其所含有效成分含量最高时为宜,古人谓“凡诸草木昆虫,产之有地,根?叶?花?实采之有时,失其地,则性味少异,失其时,则气味不全?”如茵陈蒿在四月采集为最佳期,其主要成分6,7-二甲氧基香豆素具有降压?镇痛等作用,采收季节不当,有效成分含量低,采购?制剂投料时工作人员不加以辨认,势必影响中药制剂的最终质量?
1.1.3药材种植近年来,由于野生优质药材有限?供不应求,人工种植药材已逐渐成为中药制剂的重要原料来源之一?药材的人工种植是一门专业性强?难度高的科学技术?一般来说,药材种植常施以天然肥料,无农药,无公害,自然生长,优质优产?宋代寇宗爽在《本草衍义》中谓“凡用药者:必须择州土所宜者,则药力具,用之有据”?但是,有些不法种植商为追求经济利益,违背种植规律,采用化学肥料(例如复合肥?复混肥?散装掺混肥料等)?植物生长素(例如壮根灵?吲哚丙酸?萘乙酸等)缩短药用植物生长周期?改变药用植物生长规律,所获药材虽然长势肥壮,但药用成分匮乏,进而影响用之生产的中药制剂疗效?此外,不规范种植中大量使用的化学肥料,加大了种植药材农药及重金属污染的可能,并最终影响中药制剂的用药安全?
1.1.4药材掺假在中药材中掺入类似的其他药材或药材原料,不但影响中药制剂的疗效,也给患者用药带来安全隐患?如金银花中掺入沙子?盐?玉米面;天麻片中掺入玉竹;冬虫夏草中掺入钢丝?铅丝?竹签等现象已屡见不鲜?更有甚者,有些紧俏或名贵的中药材,不但掺假率高,甚至没有真药材?此外,不法商贩利用某些植物与中药材外形相似或与入药部位形状相似的特点,以假乱真,如以香加皮冒充五加皮,五加皮具有祛除风湿?强健筋骨等功效,虽然五加皮与香加皮在临床功效上区别不是很大,都可用于治疗风湿性关节炎,但五加皮还有滋补肝肾和延年益寿的功效,而香加皮不但没有这些功效,其含有的强心苷等成分,可对机体造成伤害?类似的例子还有:以胡萝卜冒充防风?以茉莉花冒充槐花?以木薯根冒充山药?以生晒参冒充西洋参等?这些假冒药材,有的毫无功效,有的功效与正品药材相差极大,有的药材毒性较强,一旦用于制成中药制剂,该制剂不但疗效减弱,甚至在疗效上还会出现偏差,不但不治病还为患者添新病?
1.1.5中药材?中药饮片质量针对中药材?中药饮片的质量状况,作者参与了对云南省部分中药制剂生产企业的调研?12户被调研企业使用中药材的来源为:在市场或向药农采购占12.5%;向药材经营企业采购占78%;自主种植占9.5%?12户企业使用中药饮片的来源为:采购中药材自行炮制的占22%;向中药饮片生产企业采购的占49%;向中药饮片经营企业采购的占29%?采购过程中12户企业均制定了供应商审计管理规定,其中4户企业采购采取公开招标方式,有1户企业开展了小样研究?采购的中药材不符合质量标准的占检验样品总数的2.6%,不合格样品在市场或向药农采购的占44%?向药材经营企业采购的占51%?自主种植的占5%?
1.2中药材及中药饮片的加工?保存与中药制剂的质量
1.2.1炮制方法中药的质量好坏关键取决于中药的炮制,这是因为中药均来自于自然界,这些天然药物或是质地粗大,或含有泥沙?杂质,或含有毒性,通过炮制这些中药材不但可以提高药物净度确保药材质量,还可降低或消除药材的毒性?改变或缓和药材的性能?增强药材的疗效?改变或增强药材的作用部位和作用趋向,更便于调剂和制剂,利于药材的贮藏及保存药效?因此,炮制是中药材使用前必要的加工过程?中成药制备的原材料就是这些经过炮制加工的药材饮片,如果炮制不规范或炮制不得法?胡乱炮制甚至是不经炮制的中药材直接用于制备中药制剂,其疗效将很难保证,患者一旦服用还可出现毒副作用?以众所周知的六味地黄丸为例,六味地黄丸的组成有六味药材,分别是山药?山萸肉?熟地黄?泽泻?茯苓?牡丹皮,这6味药材中山萸肉和熟地黄都是必须经过酒制后再配制六味地黄丸的,若根本未经过炮制的山萸肉和熟地黄制成六味地黄丸,其疗效是很难得到保证的?又如:马钱子?乌头?斑蝥等都属于毒性药物,炮制后可消除或降低药物的毒性,使药材达到用药安全有效的目的?因此国家对于这类药材的检查力度较大,而厂家为了保证自己的药材不出问题,往往把药材炮制得太过,而炮制太过的药材配制成中成药,由于有效成分很少或消失,药材疗效将会降低或根本无效?
1.2.2中药材及中药饮片运输?储存采收的中药材经正确的产地加工后,含水分适度,色泽好,香气散失少,不易变质,有效成分破坏少,利于储存?运输?保管等?在用于中药制剂生产的中药材及中药饮片储存?保管期间不注意储存条件和技术应用,随时会发生虫蛀?生霉?鼠咬?变色?泛油等变质现象;一些药农?药商为了获取利益,在药材上浇水?以增加药材的重量,这种水分明显偏高?质地偏软的中药材及饮片极易发霉而影响中药制剂的质量;还有的甚至用硫磺熏蒸药材,以保持色泽和水分丢失,运用这样处理的药材和饮片生产的中药制剂势必对患者造成伤害?
1.3中药制剂生产环节执行GMP与中药制剂的质量
1.3.1采购把关中药制剂质量与生产企业采购也有一定关系?一些中药制剂生产厂家的药材及饮片采购人员,有的专业性不强,难以辨别真伪优劣;还有的素质低下或因利益驱动,采购药材时不去把关或把关不严,导致原材料以次充好,所产制剂疗效不佳,甚至中毒?
1.3.2生产掺假制备过程中的非法手段也将影响中药制剂的有效性和安全性?在实际生产过程中,一些厂家为牟取利益,低限投料,替代投料,甚至往中药制剂中直接添加某些西药成分,这在影响治疗效果的同时,更对患者产生很大的毒副作用,对身心健康造成严重危害?
1.4质量标准不完善与中药制剂的质量
目前,关于中药材加工与中药饮片的质量标准,国内有《中国药典》?《全国中药材炮制规范》和省?自治区?直辖市的地方炮制规范三级标准,但是各级标准在加工炮制方法?收载的品种数量?相同品种收载内容的项目等方面均不统一,有许多差异很大,甚至有些相互矛盾?例如,麸炒白术《中国药典》用蜜炙麸皮,《全国中药材炮制规范》和《山东省中药饮片炮制规范》用麸皮;另《全国中药材炮制规范》和《山东省中药饮片炮制规范》有焦白术,《江苏省中药饮片炮制规范》有白术炭?而且,目前我国各地的炮制规范,基本上是年左右卫生厅编制出版的,《全国中药材炮制规范》也是年由卫生部药政司编写的,按照《药品管理法》的规定已自行失去法律效力?再者,由于这些规范年代已久,存在着许多不足,最明显的就是缺乏质量可控性,多数仅停留在感官和经验鉴别水平上,如对红参的检验仅凭性状检查根本无法知道是否被提取过;黄芩中的中药指标黄芩苷在加工炮制过程中极易酶解流失,不经过含量测定也无法知道?旧的炮制规范根本不能达到这些要求?一些虽然修订了新的炮制规范,但并未实施,这使中药饮片的技术监督出现了“有法不依”的尴尬局面?以上中药饮片质量标准混乱的状态,给中药饮片的质量监管以及依其生产的中药制剂的质量管理带来了重重障碍?
2中药制剂生产用中药材及中药饮片质量监管对策与建议
基于以上对中药制剂生产用中药材及中药饮片质量现状及问题分析,对中药制剂生产用中药材及中药饮片的质量监管,应紧紧围绕如何保证中药制剂的质量这一核心展开,针对不同类别和特点的中药制剂采取不同的中药材?中药饮片的监管措施,分类别?有步骤地展开?同时,对于不同类别和特点的中药制剂,也提出共同的监管模式?
2.1单方中药制剂
单方中药制剂的特点是:药用物质基础(药用成分)较清晰;单品种销售额高,一般是企业的重点品种;对药材(饮片)质量要求高;这一类中药制剂的代表品种有:三七片?灯盏花素片等?以三七片系列产品为例阐述如何加强此类中药制剂用中药材(中药饮片)的质量监管?
2.1.1鼓励制剂生产企业自建中药材良好的农业规范(GAP)基地单方中药饮片企业需求量大?质量要求高,自建GAP基地,一是有利于保证企业自身的原料供应,只有建立自己的中药材GAP药源基地,有选择地对自己的大宗或主要或短缺原料药材进行种(养)植,才能从根本上化解原料短缺的矛盾;二是有利于保证药品质量,建立自己的药源基地,可以从源头上保证药材质量,实现无污染?无农药残留及重金属在安全范围内,使中成药的药效含量稳定;三是有利于产品的销售,中药材GAP药源基地建设还可以为企业赢得良好的声誉?原料质量的保证,无疑将会为产品的促销提供一条令人信服的理由;四是有利于提高企业的经济效益,从现代企业管理角度讲,建立自己的中药材GAP药源基地,可实现中药企业生产第一车间的前移,将中药材的粗加工?仓储?炮制及中成药生产原料的前处理等转移到中药材产地,做到净料进厂,逐步实现中药企业传统低技术含量及劳动密集型,低附加值的剂型和产品向原料产地转移,以提高企业的经济效益?
2.1.2毒性药材的炮制由中药饮片生产企业进行毒性药材由于其具有特殊性,若不按规范进行炮制不但其药效得不到保障,还有可能产生较大的毒副作用?因此,对于毒性药材应统一规定由通过药品GMP认证的中药饮片生产企业进行生产;中药制剂生产企业需要用到毒性药材时,向具有合法资质的中药饮片生产企业进行购买?
2.1.3单方中药制剂生产用中药饮片实行批准文号管理对中药饮片实行批准文号管理,无论是监管部门还是业界都已形成了普遍的共识,《药品管理法》?《药品注册管理办法》等也都为中药饮片的批准文号管理预留了法律空间?一些地方,如湖南等地也做了尝试?据报道,从年9月15日起,湖南省已开始对中药材实行批准文号管理制度?但是,由于受到各地发展不平衡,炮制标准不统一等因素的影响,何时在全国范围内以及在哪些品种范围内开始实行,至今各方意见仍不尽统一,以至于一度提上议事日程却又搁置?
对三七等此类单方制剂用中药材(饮片)可以作为第一批实行批准文号管理的品种?同时,对生产高风险中药制剂品种(注射液?冻干等剂型)?质量要求较高的中药饮片,以及毒性饮片一并实行批准文号管理?
2.2大复方中药制剂
大复方中药制剂的特点是:按照中医理论组方;药用物质基础(药用成分)不甚清楚;多为普药品种;单品种销售额不高;对药材(饮片)种类需求多?数量需求较小;大部分制剂是传统的丸?散?膏?丹或现代口服?外用剂型如颗粒剂?口服液等;品种风险较低?这一类中药制剂的代表品种有:风寒感冒颗粒?风热感冒颗粒?清肺化痰丸?疏肝颗粒等?对于这一类中药制剂用中药材及中药饮片,拟提出如下建议?
2.2.1建立中药材及中药饮片的分级管理制度中药材和中药饮片的传统商品等级是在历史上逐步形成的,到今天仍有重要的参考价值?传统的分级方法在规格(要与包装规格区别开来)上通常有:①按加工净度和方法划分?如山药带有表皮者称“毛山药”,除去表皮并搓圆加工成商品的称“光山药”?②按采收时间划分?如三七因采收季节不同常分为“春七”和“冬七”二种规格?前者选生3年以下,在开花前打挖的,质地饱满?品质优;后者为秋冬季结籽后采收,体大质松品质次?③按生长期划分?如连翘根据采摘早?晚不同时间的果实,将色黄老者称“老翘”,色青嫩者称“青翘”?④按产地划分?如白芍分为“杭白芍”?“毫白芍”和“川白芍”3种规格?⑤按药用部位形态划分?如当归根据其根的不同部位常分为“归头”?“归身”?“归尾”和“全当归”4种规格?中药材的等级,指同种规格或同一品名的药材按加工部位?形态?色泽?大小等性质要求,制定出若干标准?每一标准即为一个等级?通常以品质最优者为一等品;较佳者为二等品,然后依次为三等?四等……,最次者为未等?
以传统的药材和饮片分级方法为依托,在充分尊重和继承传统饮片分级方法的基础上,结合具体中成药品种的工艺要求及质量标准,充实现代科学内容,进行中药饮片规格和质量评价标准的应用基础研究,有针对性地制定中药制剂生产用中药材(饮片)质量评价标准?
2.2.2药材快速鉴别技术许多企业对药材的验收一直以来靠化验部门的理化检测后出具报告进行对药材质量合格与不合格评价,具有局限性,一是检验周期长,二是理化检测合格了中药材不一定是质量最好的,这让部分药材供应商对提高药材的质量积极性不高,认为只要符合某个标准就证明药材的是好的?要充分借鉴传统的外观鉴别法等方法,传统的外观鉴别法或者称之为性状鉴别法,一般为眼看?手摸?鼻闻?口尝?水试和火烧等简单易行的方法?老药工描述术语很形象,如;白芷见“疙瘩丁”;蕲蛇的吻端向上称“翘鼻头”;川贝为“怀中抱月”;防风为“蚯蚓头”;海马为“码头蛇尾瓦楞身”等来形象描述中药材的外观形状特征?
中药粉末显微鉴别研究是目前鉴定中药材及中药饮片的一个重要技术,在药品检验部门?中药厂质量检查管理部门?中药材公司?中药材站以及各级药学及中医药院校均可参考应用?该研究系应用中药显微鉴别的手段,运用植物解剖学?矿物晶体学等知识,利用植?动?矿各类药材内部组织构造的特征,细胞?内含物?晶形等特定形态来鉴定中药的真?伪?优?劣特别是检定粉末状的药材及原料应用该技术,可以防止伪?假?混淆中药的出现,可以解决外形较类似?难以区分的中药鉴定问题?例如中药粉末显微鉴别中采用近红外光谱技术(NIR法)快速鉴别中药材地骨皮和其伪品毛叶探春?
2.3共同的监管模式
2.3.1加强监管,确保中药材及中药饮片品质保证中药材来源?产地稳定:中药饮片?中药制剂生产企业应保证其使用的中药材来源?产地稳定,推进中药材基地化建设,特别是对于中药注射剂所用中药材和中药制剂中的主要成分对应的中药材应积极引导进行规范化?规模化种植?加强对重金属及有害元素?农药残留?黄曲霉毒素等安全性指标的检测,切实保证中药材质量和安全?
规范中药材采收季节:各类中药材的适宜采收时间一般应遵循以下规律?①根?根茎类药材?通常应在深秋或初冬趁茎叶枯萎后或初春发芽前采收为好?这时植物的养分多贮藏在根或根茎类,有效成分含量高,质量好,如天冬?天麻?白术?黄精?前胡?玄参?南次参?葛根?何首乌等?②全草?叶类药材?一般在全草生长茂盛,花蕾出现,花未开放时或正当花朵盛开时采收?如佩兰?泽兰?苏叶?薄荷?大清叶等;淡竹叶则应在夏季开花前采收?凡可在冬季采叶的,往往是经冬不凋的耐寒植物,或有特殊药用价值者,如冬桑叶?侧柏叶?十大功劳等?③树皮类药材?一般在春夏之交树木生产旺盛时采收?这时树皮内含浆汁充足,质量最佳,树皮且易剥落,如杜仲?黄柏?厚朴?桂皮等?④花类药材?一般以含苞待放之际采收为好,花瓣不易脱落,香味浓,如辛夷花?金银花?疑冬花?槐米?密蒙花等?菊花?番红花?闹羊花?洋金花等则宜在开放时采收?⑤果实?种子类药材?果实一般应在成长中而尚未成熟时采摘,因这时浆汁足,易干不烂,如枳壳?木瓜?乌梅?吴茱萸?桑葚子?青皮等;种子则应在充分成熟时采集,如芥子?牛蒡子?车前子?莲子?苏子等?黄栀子必须在霜降前后外色红黄时采收,才符合药用要求?⑥动物药材?一般以冬春季采集较好?因为冬?春季节较易捕获动物,加之此时气温低,加工时不易变质,质量较佳,如驴皮?鱼板?鳖甲等?⑦昆虫类药材?大多是根据生长时期和活动季节确定捕捉时间,如蚯蚓?水蛭?斑蝥虫?红娘虫等?蜈蚣应在出土后未进食前捕捉?
鼓励按照GAP种植中药材:按照GAP种植中药材能有效控制中药材质量,从源头上让药厂使用好药材,让百姓吃上放心药?在国家食品药品监督管理总局取消中药材GAP认证后,各级食品药品监管部门应鼓励中药制剂生产企业建立自己的中药材GAP种植基地,同时加强对GAP种植基地的日常监督检查,确保基地内的中药材按GAP规范进行种植,提升中药材品质?
提升中药材及中药饮片质量标准:现行中药材及中药饮片质量标准存在质量可控性差?重现性差?可操作性差等弊病,使得部分不法商人钻标准的空子,以次充好?针对上述中药材及中药饮片标准存在的问题,国家和省级食品药品监督管理部门应结合日常监督检查及检验中存在的问题,有针对性地提升中药材及中药饮片的质量标准,特别是将定量的方法引入质量标准中,例如增加中药材及中药饮片中主要成分的含量测定项目,提升中药材及中药饮片的质量可控性?
2.3.2规范中药材及中药饮片加工?运输?储存规范中药饮片生产企业和中药制剂生产企业对中药饮片的炮制:中药饮片生产GMP和生产工艺是确保中药饮片质量的两个关键环节?中药饮片生产企业应严格按照中药饮片生产GMP要求和经过验证的生产工艺组织中药饮片的加工?对于通过药品GMP认证后新增的中药饮片品种,中药饮片生产企业应认真进行生产工艺验证,确保中药饮片的品质?同时参照对中药饮片生产企业的要求,规范中药制剂生产企业对中药饮片炮制的管理?目前,对于中药制剂生产企业的饮片炮制,仅在《药品生产许可证》上注明中药前处理及提取,中药前处理及提取的GMP认证仅能随制剂进行认证?上述情况导致中药制剂生产企业对中药饮片的炮制不重视,炮制的中药饮片质量下降,影响中药制剂的质量?在食品药品监管部门对中药制剂生产企业开展的各种类型现场检查中,应加强对中药饮片炮制GMP符合性?工艺一致性的检查,确保中药制剂生产用中药饮片质量安全?有效?
中药材及中药饮片运输?储存过程实施GSP:中药材及中药饮片品种繁多,由于其特性,不同品种要求不同的运输和储存条件?各级食品药品监督管理部门应要求药品生产企业在中药材及中药饮片运输?储存过程中按照不同中药材及中药饮片的特性,严格实施GSP,控制中药材及中药饮片在运输和储存过程中的温?湿度,防止中药材及中药饮片在运输和储存过程中发生影响质量的改变?
2.3.3实行中药饮片生产备案制度针对中药饮片生产企业仅按制法进行GMP认证的现状,提出中药饮片生产备案制度?中药饮片生产企业在药品GMP认证时需要提交认证制法对应的品种;通过GMP认证后,如果中药饮片生产企业需增加新的饮片品种,必须上报药品监督管理部门备案?药品监督管理局部门应针对新增品种的质量标准核查企业现有生产?检验设施设备是否能满足新增品种的生产和检验要求?
2.3.4强化监督检查加强对中药饮片生产企业?批发企业的监督检查和不定期抽查?检查相关单位中药材的来源和质量管理措施,防止假劣中药饮片流入市场?加大对区级医疗机构?农村卫生院及个体诊所?药店监督检查的力度?监督检查与强制抽验相结合,突出重点?治理薄弱环节?应从速打击,从严处罚?加强日常监管与开展专项治理相结合?加强对抽样不合格药品的监督检查力度,尤其应对药品生产?流通?使用管理问题突出的单位与个人,加大监督检查?强制抽验力度并及时公布抽验结果,对不合格药材和饮片一查到底?
中药制剂成分复杂,质量标准中往往只有一部分药材的鉴别和含量测定项目,很多药材或饮片在最终成品中并不检测,这就给了部分企业少投料或替代投料的空子?在现场检查过程中,通常可以看到,对于投料过程,企业的批生产记录往往都是填写的完整?符合处方要求的,很难看到实际是否足量准确投料的问题?只有把物料的使用与购入中药材?中药饮片的经济账目挂钩,把物料的平衡与经济账目的平衡一起来查总的账目平衡才可能真正发现是否有少投料?替代投料的问题?而这样的调查涉及到了很多财会方面的专业知识,不是一般的质量体系认证或质量体系的现场检查人员能有效胜任的,建议可以组建较为专业的财务人员对投料环节的物料平衡予以专题的检查?
3结论
对中药制剂生产用药材及饮片的质量监管,应紧紧围绕保证中药制剂的质量这一核心,针对不同类别和特点的中药制剂采取不同的药材及饮片监管模式?同时还应该保证中药材来源?产地稳定;严格按照GMP组织生产;规范中药制剂生产企业对中药饮片的炮制;提升中药材及中药饮片质量标准;实行中药饮片生产备案制度;确保中药制剂质量安全?有效?
版权声明：本文来源于《中国药学杂志》,,53(3)。中药大品种联盟（BBTCML）编校发布。编辑：远志。转载请标注作者及出处。
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